ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
Ο καρκίνος του στομάχου αποτελεί τον δεύτερος σε συχνότητα καρκίνος παγκοσμίως : που σημαίνει ότι ετησίως εμφανίζονται περίπου 800.000 νέες περιπτώσεις και 650.000 θάνατοι από την νόσο.
Ο καρκίνος του στομάχου εμφανίζει μεγάλες διαφορές στην επίπτωση από χώρα σε χώρα. Η υψηλότερη επίπτωση παρατηρείται σε Ιαπωνία και Κίνα , ενώ πολύ χαμηλότερες στις Η.Π.Α . και την Δ. Ευρώπη .
Η θνησιμότητα στους άνδρες (1990) είναι : 52/100.000 στην Ιαπωνία , σε αντίθεση με 6/100.000 στις Η.Π.Α.
Στις περιοχές υψηλού κινδύνου συνηθέστερος είναι ο « εντερικός τύπος »
γαστρικού καρκινώματος ενώ στις περιοχές χαμηλού κινδύνου σχετικά συχνότερος είναι ο « διαχύτου τύπου » .
Τα τελευταία χρόνια η επίπτωση μειώνεται σταθερά διεθνώς.
Η μείωση αυτή οφείλεται κυρίως στην ελάττωση της συχνότητας των καρκινωμάτων εντερικού τύπου .
Η αναλογία ανδρών – γυναικών είναι περίπου 2 προς 1 για καρκινώματα
σώματος και άντρου , ενώ για καρκινώματα της καρδιακής μοίρας περίπου 5 προς 1.
Η επίπτωση αυξάνει όσο αυξάνεται η ηλικία . Η υψηλότερη επίπτωση παρατηρείται στις ηλικίες 50 – 70 ετών . Μόνο 5% των καρκινωμάτων εμφανίζεται σε ηλικίες χαμηλότερες των 35 ετών .
Το 8-10% των καρκινωμάτων παρουσιάζουν οικογενή συνιστώσα ενώ
τα υπόλοιπα είναι σποραδικά .
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ
Η φυλή έχει θεωρηθεί από πολλούς ερευνητές ως δυνητικός παράγοντας κινδύνου και το NCI (National Cancer Institute) έχει κατηγοριοποιήσει την καταγωγή ως προς την εθνικότητα σε τρεις ομάδες ως προς το βαθμό κινδύνου. Έτσι, οι Ιάπωνες, οι Κορεάτες, οι Βιετναμέζοι, οι γηγενείς Αμερικανοί και Χαβανέζοι αποτελούν την ομάδα υψηλού κινδύνου. Άτομα Λατινικής καταγωγής, οι Κινέζοι και η μαύρη φυλή αποτελούν την ομάδα μέσου κινδύνου, ενώ οι Φιλιπινέζοι και τα άτομα της λευκής φυλής ανήκουν στην ομάδα χαμηλού κινδύνου.
Διάφοροι διατροφικοί παράγοντες έχουν βρεθεί να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στομάχου, όπως η δίαιτα με παστές και καπνιστές τροφές, με τροφές υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι, νιτρικά και νιτρώδη άλατα. Αντίθετα, οι δίαιτες με φρούτα, λαχανικά και αντιοξειδωτικά, καθώς και οι βιταμίνες Α και C και το ασβέστιο έχουν συσχετιστεί τη μείωση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του στομάχου.
Το κάπνισμα φαίνεται να είναι παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου του στομάχου, ενώ ο ρόλος του αλκοόλ είναι λιγότερο σαφής.
Το αδενοκαρκίνωμα του στομάχου είναι συχνότερο στους άνδρες.
Η λοίμωξη με ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού έχει επίσης συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στομάχου. Μια πρόσφατη μελέτη στην Ιαπωνία έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του στομάχου σε ασθενείς με λοίμωξη από το ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού. Ο κίνδυνος αυτός ήταν ακόμη υψηλότερος στους ασθενείς με σοβαρή ατροφική γαστρίτιδα, γαστρίτιδα κυρίως εντοπιζόμενη στο σώμα του στομάχου ή με εντερική μετάπλαση.
Η κληρονομικότητα ευθύνεται για το 10% των περιπτώσεων καρκίνου του στομάχου. Ασθενείς με κληρονομικά σύνδρομα όπως η οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση, το σύνδρομο Peutz-Jeghers και ο κληρονομικός μη πολυποειδής καρκίνος του παχέος εντέρου, έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου. Επίσης, άτομα με μεταλλάξεις στο γονίδιο p53, το BRCA2 και την Ε-καντχερίνη έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στομάχου.
Ο ιός Epstein-Barr, και παθολογικές καταστάσεις όπως η κακοήθης αναιμία, η χρόνια ατροφική γαστρίτιδα, η εντερική μετάπλαση, το γαστρικό λαχνωτό αδένωμα και η παχυσαρκία σχετίζονται, επίσης, με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης γαστρικού καρκίνου. Ακόμη, οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μερική γαστρεκτομή για καλόηθες γαστρικό έλκος έχουν πιθανότατα αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου στον υπολειπόμενο στόμαχο. Ο κίνδυνος αυτός έχει επίσης μία λανθάνουσα περίοδο της τάξης των 15 ετών.
Επίκτητοι Παράγοντες Κινδύνου |
Δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι |
Δίαιτα υψηλής περιεκτικοτητας σε νιτρώδη και νιτρικά άλατα |
Καπνιστες και παστές τροφές |
Χαμηλή πρόσληψη βιταμινών Α και C |
Πόση νερού από γεωτρήσεις – πηγάδια |
Κάπνισμα τσιγάρου |
Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού |
Ιός Epstein-Barr |
Έκθεση σε ακτινοβολία |
Προηγηθείσα επέμβαση στο στόμαχο |
Ανθρακωρύχοι |
Εργάτες σε βιομηχανία ελαστικών |
Γενετικοί Παράγοντες Κινδύνου |
Ομάδα αίματος Α |
Κακοήθης αναιμία |
Οικογενειακό ιστορικό |
Κληρονομικός μη πολυποειδής καρκίνος του παχέος εντέρου |
Σύνδρομο Li-Fraumeni |
|
Ωμά λαχανικά |
Εσπεριδοειδή |
Αντιοξειδωτικά – Βιταμίνες Α και C |
Σελήνιο, ψευδάργυρος, σίδηρος |
Πράσινο τσάι |
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ
Στην εμφάνιση του καρκίνου φαίνεται ότι λαμβάνουν μέρος μια σειρά διαδοχικών φαινομένων ξεκινώντας πάντα από μία χρόνια φλεγμονή : χρόνια γαστρίτιδα που εξελίσσεται σε ατροφική γαστρίτιδα – εντερική μεταπλασία – δυσπλασία – καρκίνωμα.
Στους πιθανούς μηχανισμούς κυρίαρχο ρόλο παίζει η λοίμωξη με H. Pylori που οδηγεί σε χρόνια φλεγμονή. Βέβαια η πολυπαραγοντική και σταδιακή αυτή διαδικασία της ογκογενέσεως καταδεικνύεται άμεσα μέσα από μοριακές πειραματικές γενετικές μελέτες που βεβαιώνουν ότι η εξέλιξη του αδενώματος σε καρκίνο παχέος εντέρου είναι αποτέλεσμα συσσωρεύσεως μοριακών γενετικών μεταβολών στις οποίες εμπλέκονται κυρίως τρεις παράγοντες: ενεργοποίηση ογκογονιδίων, αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων και μεταβολές γονιδίων τα οποία συμμετέχουν στη διεργασία διορθώσεως λαθών που επισυμβαίνουν κατά τη διάρκεια αναδιπλασιασμού του DNA (DNA mismatch repair).
O γαστρικός καρκίνος διαχωρίζεται κυρίως σε δύο τύπους νεοπλασίας που παρουσιάζουν διαφορετικά επιδημιολογικά και προγνωστικά χαρακτηριστικά . Ο διάχυτος τύπος καρκίνου έχει πτωχότερη διαφοροποίηση, δεν παρουσιάζει συνεκτική αδενική δομή, συνήθως επιδεικνύει κυτταρική μορφολογία εν είδη σφραγιστήρος δακτυλίου (signet ring cell) και εκδηλώνεται ως πλαστική λινίτιδα (linitis plastika). Βρίσκεται στην ίδια συχνότητα παγκοσμίως, εμφανίζεται σε νεαρότερη ηλικία και σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση από την εντερική μορφή. Η τελευταία μορφή γαστρικού καρκίνου χαρακτηρίζεται από παρουσία αδενοειδών σωληνωδών σχηματισμών που προσομοιάζουν με εντερικούς αδένες . Επιπλέον, σχετίζεται με περιβαλλοντικούς και διαιτητικούς παράγοντες κινδύνου, τείνει να εμφανίζεται σε μεγαλύτερη αναλογία σε περιοχές με μεγάλη συχνότητα γαστρικού καρκίνου και είναι ο τύπος γαστρικού καρκίνου που μειώνεται παγκοσμίως. Η σπουδαιότητα διαχωρισμού των 2 αυτών ιστολογικών τύπων γαστρικού καρκίνου επισημαίνεται από την ύπαρξη ειδικών γενετικών μεταβολών συνδεόμενων με τους διαφορετικούς αυτούς τύπους κακοήθειας.
Η ανάπτυξη εντερικού τύπου γαστρικού καρκίνου πιθανόν να αποτελεί μια προοδευτική διαδικασία, όπως έχει κατά κύριο λόγο περιγραφεί στην παθογένεση του καρκίνου του παχέος εντέρου: Μια προοδευτική εμφάνιση γενετικών μεταβολών σε ογκογονίδια και ογκοκατασταλτικά γονίδια φαίνεται ότι βαίνει παράλληλα με επίσης προοδευτική κλινική και ιστολογική αλληλουχία γεγονότων που περιλαμβάνουν μετάπτωση του φυσιολογικού επιθηλίου του παχέος εντέρου σε ανάπτυξη αδενώματος, δυσπλασίας και τελική εμφάνιση καρκίνου. Ειδικότερα, η πολυπαραγοντική και σταδιακή διαδικασία της ογκογενέσεως καταδεικνύεται άμεσα σε μοριακές πειραματικές γενετικές μελέτες που βεβαιώνουν ότι η εξέλιξη του αδενώματος σε καρκίνο παχέος εντέρου είναι αποτέλεσμα συσσωρεύσεως μοριακών γενετικών μεταβολών στις οποίες εμπλέκονται κυρίως τρεις παράγοντες: ενεργοποίηση ογκογονιδίων, αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων και μεταβολές γονιδίων τα οποία συμμετέχουν στη διεργασία διορθώσεως λαθών που επισυμβαίνουν κατά τη διάρκεια αναδιπλασιασμού του DNA (DNA mismatch repair) . Η αντίστοιχη θεώρηση ότι η παθογένεση του εντερικού τύπου γαστρικού καρκίνου αποτελεί επίσης μια προοδευτική αλληλουχία αλλοιώσεων που περιλαμβάνει γαστρική ατροφία-μεταπλασία-δυσπλασία-καρκίνο ενισχύεται με την παρατήρηση ότι η χρόνια ατροφική γαστρίτιδα με εντερική μεταπλασία ανευρίσκεται σε μεγαλύτερη συχνότητα σε ασθενείς με εντερικού τύπου καρκίνο και σε χώρες με υψηλή συχνότητα γαστρικού καρκίνου, αποτελεί δε συχνή πρόδρομη αλλοίωση ανάπτυξης εντερικού τύπου γαστρικού καρκίνου . Αυτό το βαθμιαίο πρότυπο ανάπτυξης γαστρικού καρκίνου συνεπάγεται αρχικώς τη δημιουργία φλεγμονής από H. pylori λοίμωξη ή/και από έκθεση σε τοξίνες (δίαιτα υψηλή σε άλας, συντηρημένα φαγητά, χολικά άλατα), που δυνατόν να απολήξουν σε χρόνια ενεργό γαστρίτιδα. Σε μια υποομάδα αυτών των ασθενών, η φλεγμονώδης αυτή διαδικασία οδηγεί σταδιακά στην ανάπτυξη ατροφικής γαστρίτιδας (με απώλεια αδενικού ιστού), εντερικής μεταπλασίας, δυσπλασίας, πρώιμου και τελικά προχωρημένου γαστρικού καρκίνου. Πρόσφατα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η χρόνια φλεγμονή από H. pylori λοίμωξη, στρατολογεί αρχέγονα κύτταρα του μυελού των οστών από την κυκλοφορία στο γαστρικό βλεννογόνο τα οποία ακολούθως συμβάλλουν στην ογκογένεση του στομάχου . Από την άλλη πλευρά, παραμένει αβέβαιο αν ο διάχυτος τύπος γαστρικού καρκίνου ακολουθεί παρόμοια ιστοπαθολογική εξέλιξη .
Μεταβολές πολλαπλών ογκογονιδίων, ογκοκατασταλτικών ογκογογονιδίων και γονιδίων διορθώσεως λαθών του DNA σχετίζονται με όγκους του πεπτικού συστήματος συμπεριλαμβανομένου του γαστρικού καρκίνου .
Αρκετή πρόοδος σημειώθηκε στην κατανόηση των γενετικών αλλοιώσεων που επισυμβαίνουν κατά κύριο ρόλο στον εντερικό τύπο γαστρικού καρκίνου. Οι συνηθέστερες γενετικές ανωμαλίες τείνουν να είναι η απώλεια της ετεροζυγωτικότητας των περιγραφόμενων ογκοκατασταλτικών γονιδίων και ιδιαίτερα του p53. Πρόδρομες μελέτες δείχνουν ότι η απώλεια ετεροζυγωτικότητας (σε ποσοστό 60-70%) και οι μεταλλάξεις (σε ποσοστό 38-71%) του γονιδίου p53 είναι αρκετά συχνές στον γαστρικό καρκίνο. Επιπρόσθετα, οι αναφερόμενες μεταλλάξεις του p53 στην εντερική μεταπλασία (38%) και γαστρική δυσπλασία (58%), υποδεικνύουν ότι η μετάλλαξη του p53 αποτελεί ένα πρώιμο συμβάν και επιπλέον φαίνεται ότι δρα συνεργικά με το ογκογονίδιο Ras στην γαστρική καρκινογένεση . Περαιτέρω ενδείξεις για τον ρόλο του p53 στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης του γαστρικού καρκίνου πηγάζουν από μελέτες σε τρωκτικά ετεροζυγωτικά για το p53, τα οποία εκδηλώνουν αυξημένη μιτωτική απάντηση στην H. pylori λοίμωξη. Νεότερα δεδομένα δείχνουν ότι το γονίδιο p53, o αγγειακός ενδοθηλικός αυξητικός παράγοντας (VEGF) και η συνθετάση του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS) παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της αγγειογενέσεως. Οι υπερεκφράσεις της iNOS και του VEGF επάγουν την αγγειογένεση του γαστρικού όγκου, ενώ το p53 καταστέλλει την αγγειογένεση μειώνοντας την iNOS και τον VEGF. Αντίθετα, μεταλλάξεις του p53 δραστηριοποιούν τον VEGF και πιθανόν την iNOS . Κατά συνέπεια, η μετάλλαξη και συσσώρευση του p53 σε συνδυασμό με την αυξημένη έκφραση της iNOS και του VEGF φαίνεται ότι ευθύνονται για την καρκινογένεση και επιθετικότητα του γαστρικού καρκίνου . Από πρακτικής πλευράς, έχει δειχθεί ότι η προεγχειρητική ενδαρτηριακή χημειοθεραπεία αυξάνει την απόπτωση των γαστρικών νεοπλασματικών κυττάρων και μειώνει την έκφραση του p53 παρατείνοντας την επιβίωση των ασθενών . Συνοψίζοντας, τα δεδομένα αυτά δεικνύουν ότι η απενεργοποίηση του p53 είναι σημαντική στην πρώιμη παθογένεση του γαστρικού καρκίνου και, επιπλέον, πιθανόν να σχετίζεται με την επιθετικότητα του όγκου.
Απώλεια ετεροζυγωτικότητας στην αλληλική θέση 5q – την θέση των γονιδίων APC (Adenomatous Polyposis Coli) και MCC (“Mutated in Colon Cancer”) – ενώ δεν παρατηρείται στη γαστρική δυσπλασία, απαντάται σε >1/3 των γαστρικών καρκίνων, είναι δε πιο συχνή στον εντερικό τύπο καρκίνου ανεξαρτήτως σταδίου. Μεταλλάξεις του APC εμπλέκονται στην ογκογένεση του εντερικού τύπου γαστρικού καρκίνου, εμφανίζονται στο 20% των σποραδικών γαστρικών αδενωμάτων και καρκίνων, ιδιαίτερα δε σε καλώς διαφοροποιημένους γαστρικούς καρκίνους (~60% δυνατόν να έχουν μεταλλάξεις του APC) .
Γονίδια που ρυθμίζουν την είσοδο στον κυτταρικό κύκλο έχουν επίσης ενοχοποιηθεί στην παθογένεση του γαστρικού καρκίνου. Τα γονίδια p16 και p27 αναστέλλουν την είσοδο στον κυτταρικό κύκλο, η δε απώλειά τους φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στη γαστρική ογκογένεση . Η απουσία έκφρασης του p27 [cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor] σχετίζεται με πτωχή πρόγνωση του όγκου [19, 20]. Η απουσία έκφρασης του p16 σχετίζεται με πτωχή διαφοροποίηση του όγκου αλλά όχι με την πρόγνωση.
Τα ογκογονίδια με τα παράγωγα που κωδικοποιούν παίζουν σημαντικό ρόλο και στην γαστρική ογκογένεση. Τα παράγωγα αυτά περιλαμβάνουν τουλάχιστον 4 κατηγορίες πρωτεϊνών: αυξητικούς παράγοντες, πρωτεϊνικές κινάσες με ή χωρίς υποδοχείς, πρωτεΐνες που μεταφέρουν σήματα στο εσωτερικό του κυττάρου και πυρηνικούς πρωτεϊνικούς παράγοντες μεταγραφής (NFκB).
Ενίσχυση ή/και η υπερέκφραση των θεωρούμενων τροφικών-αυξητικών παραγόντων έχουν παρατηρηθεί στον γαστρικό καρκίνο. Ο VEGF προάγει την νεοαγγείωση των όγκων, αυξάνοντας γενικώς τον κίνδυνο διήθησης και μεταστάσεων. Ο VEGF υπερεκφράζεται σε 54% των γαστρικών καρκίνων και σχετίζεται με το βάθος διηθήσεως, τη σταδιοποίηση, τις λεμφαδενικές και ηπατικές μεταστάσεις και την υποτροπή της νόσου . Γενικά, η ενεργοποίηση της αγγειογενέσεως, των φλεγμονωδών κυτταροκινών και της θρομβώσεως συμβάλλουν στην ανάπτυξη του όγκου και τις μεταστάσεις. Ειδικά στον γαστρικό καρκίνο, τα αυξημένα επίπεδα του VEGF και της IL-6 του πλάσματος σχετίζονται με προχωρημένη νόσο (στάδιο IV) και χρησιμεύουν για την αναγνώριση ασθενών με μεταστατική γαστρική νόσο . Η IL-6 παίζει ρόλο στην αγγειογένεση του γαστρικού καρκίνου μέσω τροποποιήσεως του VEGF . Επίσης, η IL-8 δρα ως αγγειογενετικός παράγοντας στον ανθρώπινο γαστρικό καρκίνο, επάγει την έκφραση της μεταλλοπρωτεϊνάσης 9 (MMP-9) της θεμέλιας ουσίας, αυξάνει την επεκτατική δραστηριότητα των γαστρικών καρκινικών κυττάρων, η δε στάθμη της σχετίζεται με το βάθος της διηθήσεως και τη διήθηση των λεμφαγγείων και φλεβικών αγγείων. Ειδικότερα, η χημειοκίνη IL-8 (IL-8, CXCL8) ασκεί την ισχυρή αγγειογενετική δραστηριότητά της στα ενδοθηλιακά κύτταρα μέσω αλληλεπιδράσεως με τους υποδοχείς της CXCR1 και CXCR2 . Σχετικές μελέτες δείχνουν ότι αυξάνει άμεσα τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση του ενδοθηλίου, την έκφραση της ΜΜP στα ενδοθηλιακά κύτταρα που εκφράζουν τους CXCR1 και CXCR2 υποδοχείς της, ρυθμίζοντας την αγγειογένεση . Η IL-8 και ο VEGF φαίνεται ότι αποτελούν 2 ανεξάρτητους και σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες στον γαστρικό καρκίνο . Επιπλέον, ο συνδυασμός εκφράσεως VEGF και iNOS συνδέεται στενά με την αγγειογένεση του όγκου και τις λεμφαδενικές μεταστάσεις . Επισημαίνεται ότι η συσχέτιση αυξημένων επιπέδων VEGF αίματος και πτωχής προγνώσεως του καρκίνου δεν εξαρτάται μόνον από την VEGF-επαγόμενη διέγερση της νεο-αγγειογενέσεως, αλλά και από την VEGF-σχετιζόμενη ανοσοκαταστολή [ο VEGF προκαλεί αναστολή της ωριμάνσεως των δενδριτικών κυττάρων (DCs) και μείωση της αντινεοπλασματικής IL-12] . Κατά συνέπεια, τα επίπεδα του VEGF, με ή χωρίς συνδυασμό των επιπέδων των IL-6, IL-12 και iNOS, δύνανται να χρησιμεύσουν ως προγνωστικοί δείκτες αναγνωρίσεως ασθενών με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, η χρήση anti-VEGF αντισωμάτων δυνητικά έχουν θέση στην κλινική θεραπεία του ανθρώπινου γαστρικού καρκίνου .
Το ογκογονίδιο Ras, το οποίο δρα συνεργικά με το p53 στην γαστρική καρκινογένεση, επάγει επιπρόσθετα την έκφραση του γονιδίου της γαστρίνης, η δε γαστρίνη, ως ογκογόνος αυξητικός παράγοντας, φαίνεται ότι παίζει ρόλο στην καρκινογένεση του στομάχου και παχέος εντέρου . Η χρόνια υπεργαστριναιμία δρα συνεργικά με την H. pylori λοίμωξη οδηγώντας σε απώλεια τοιχωματικών κυττάρων και ανάπτυξη γαστρικού καρκίνου . Η H. pylori λοίμωξη φαίνεται ότι συμμετέχει στη γαστρική καρκινογένεση μέσω επαγωγής της γαστρίνης και της COX-2 οι οποίες διεγείρουν την ανάπτυξη του όγκου και την αγγειογένεση, ενώ μειώνουν την αποπτωτική διεργασία . Κατά συνέπεια, η θεραπεία εκριζώσεως της H. pylori λοιμώξεως δυνητικά παρεμποδίζει την ανάπτυξη γαστρικού καρκίνου και καρκίνου παχέος εντέρου.
Οι προσταγλανδίνες (PGs), ως παράγωγα της COX-2, προάγουν την αγγειογένεση, αναστέλλουν την ανοσιακή επιτήρηση και αυξάνουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, συμβάλλοντας στην καρκινογένεση . Ειδικότερα, η έντονη παρουσία του συνθετικού μηχανισμού (COX-1, COX-2) των PGs και υποδοχέων των PGs στα Τ λεμφοκύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου εγγύς του όγκου ή και στα καρκινικά γαστρικά κύτταρα υποδηλώνουν έναν πιθανό κεντρικό ρόλο της καθοδηγούμενης από προστανοειδή ογκογενέσεως . Από την άλλη πλευρά, η αναστολή της COX-2 προλαμβάνει την ανάπτυξη ξενομοσχευμάτων γαστρικού καρκίνου σε τρωκτικά, η δε χρήση ασπιρίνης (η οποία αναστέλλει τις COX-1 και COX-2) ελαττώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης γαστρικού καρκίνου . Κατά συνέπεια, η χρήση ειδικών αναστολέων της COX-2 ή μη ειδικών αναστολέων των PGs μειώνει την φλεγμονή, καταστέλλει την καρκινογένεση και πιθανόν να έχει λογική θέση στην αντιμετώπιση του γαστρικού καρκίνου .
Το πρωτο-ογκογονίδιο c-met ενισχύεται σε ποσοστό 10,2% και υπερεκφράζεται σε ποσοστό 67% των γαστρικών καρκίνων. Η ενίσχυση του γονιδίου c-met σχετίζεται με αυξημένο βάθος διηθήσεως του όγκου, λεμφαδενικές-ηπατικές μεταστάσεις και μείωση επιβιώσεως . Το H. pylori ενεργοποιεί το c-met προάγοντας την αύξηση του γαστρικού καρκίνου . Επιπλέον, αυξημένη έκφραση του c-met παρατηρείται σε γαστρικούς καρκίνους που παράγουν α1-εμβρυική σφαιρίνη (ΑFP) και συνοδεύονται από μειωμένη απόπτωση, ηπατικές μεταστάσεις και πτωχή πρόγνωση. H αυξημένη c-met έκφραση αποτελεί πιθανή εξήγηση για την πτωχή πρόγνωση των ΑFP-παραγόμενων γαστρικών καρκίνων, επειδή το c-met σε συνδυασμό με τον HGF επάγουν τη μίτωση, την κυτταρική κίνηση, την πρόοδο και τη μετάσταση του γαστρικού καρκίνου .
Ένας αριθμός άλλων γονιδίων δυνατόν να υπερεκφράζονται στον γαστρικό καρκίνο, αλλά η λειτουργική σημασία αυτής της υπερέκφρασης δεν έχει άμεσα μελετηθεί.
Υφίστανται λιγότερα δεδομένα σχετικά με τους γενετικούς παράγοντες που εμπλέκονται στον διάχυτο γαστρικό καρκίνο. Οι μεταλλάξεις του γονιδίου της Ε-καντερίνης έχουν συσχετισθεί με την ανάπτυξη του διάχυτου τύπου γαστρικού καρκίνου. Κληρονομικές μεταλλάξεις του γονιδίου Ε-καντερίνη/CDH1 έχουν εντοπισθεί σε οικογένειες με προδιάθεση σε διάχυτο γαστρικό καρκίνο με τον αυτοσωμικό-επικρατούντα χαρακτήρα . Ο αθροιστικός κίνδυνος αναπτύξεως γαστρικού καρκίνου στους φορείς με μεταλλάξεις του γονιδίου CDH1 είναι μεγαλύτερος του 70%, τα δε θήλεα αυτών των οικογενειών έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου μαστού. Λόγω του αναφερομένου υψηλού αυτού κινδύνου, προφυλακτικές γαστρεκτομές έχουν γίνει σε αρκετούς μη προσβεβλημένους φορείς με μεταλλάξεις του CDH1 και, παρά τις προηγηθείσες φυσιολογικές ενδοσκοπικές εξετάσεις και τον αρνητικό ιστολογικό έλεγχο του υλικού των βιοψιών, ανευρέθησαν παθολογικές εστίες πρώιμου γαστρικού καρκίνου σε όλα τα χειρουργικά παρασκευάσματα. Εντούτοις, επειδή υπάρχει έντονος προβληματισμός στη διενέργεια προληπτικής ολικής γαστρεκτομής με όλες τις σοβαρές επιπτώσεις της, στους φορείς που αρνούνται τη χειρουργική επέμβαση απαιτείται περιοδικός εντατικός ενδοσκοπικός και ιστολογικός έλεγχος ανά 6-12 μήνες . Επιπλέον, απαιτείται αυξημένη επαγρύπνηση των κλινικών σχετικά με το σύνδρομο αυτό, με σκοπό την διάγνωση και πρόληψη του γαστρικού καρκίνου και καρκίνου του μαστού στα άτομα αυτά που εκδηλώνουν υψηλό σχετικό κίνδυνο .
Άτομα με οικογενές ιστορικό γαστρικού καρκίνου αναπτύσσουν πιο συχνά ατροφική γαστρίτιδα (34% έναντι 5%) σε έδαφος H. pylori λοιμώξεως. Αυτή η γενετική προδιάθεση για ανάπτυξη ατροφικής γαστρίτιδας δυνατόν να αντανακλά ποικίλους βαθμούς ανοσιακής απαντήσεως του ξενιστή έναντι της λοιμώξεως. Για παράδειγμα, πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι συστοιχία πολυμορφισμών της IL-6 θεωρείται ως παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη ατροφικής γαστρίτιδας και γαστρικού καρκίνου μόνο σε ασθενείς μολυσμένους από H. pylori . Επιπλέον, οι IL-1 κυτταροκίνες εμπλέκονται στην ογκογένεση, η δε γονιδιακή συστοιχία πολυμορφισμών της IL-1 σχετίζεται με αυξημένο διττό κίνδυνο πρόκλησης υποχλωρυδρίας επαγόμενης από το H. pylori και ανάπυξης γαστρικού καρκίνου . Η συσχέτιση αυτή δυνατόν να εξηγηθεί από τις βιολογικές δραστηριότητες της ΙL-1β, η οποία αποτελεί μια κύρια προφλεγμονώδη κυτταροκίνη και ένα ισχυρό αναστολέα εκκρίσεως του γαστρικού οξέος . Επισημαίνεται ότι οι ΙL-1β πολυμορφισμοί αυξάνουν όχι μόνο την παραγωγή της IL-1β αλλά και την παραγωγή της IL-8, παίζοντας σπουδαίο ρόλο στην ανάπτυξη ατροφικής γαστρίτιδας . Τα τελευταία δεδομένα σε συνδυασμό με τα προαναφερθέντα δεδομένα που αναφέρονται σε άλλους ποικίλους μηχανισμούς εμπλοκής της H. pylori λοιμώξεως στη γαστρική καρκινογένεση, επισημαίνουν την ανάγκη εκριζώσεως της λοιμώξεως για την αντιμετώπιση του γαστρικού καρκίνου.
Συνοψίζοντας, γενικά κληρονομικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες παίζουν σπουδαίο ρόλο στην καρκινογένεση. Αμφότεροι οδηγούν είτε σε έκφραση παθολογικών ογκογονιδίων είτε σε απρόσφορη έκφραση φυσιολογικών γονιδίων, τα παράγωγα των οποίων παρέχουν τον κακοήθη φαινότυπο. Οι μεταλλάξεις των γονιδίων δυνατόν να είναι κληρονομικές (germline mutations), ή επίκτητες (somatic mutations) μέσω δράσεως περιβαλλοντικών παραγόντων ή αποτυχίας των ενδογενών κυτταρικών μηχανισμών του αναδιπλασιασμού ή της μεταγραφής του DNA. Η αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών γονιδίων, η ενεργοποίηση ογκογονιδίων και μεταβολές γονιδίων τα οποία συμμετέχουν στη διεργασία διορθώσεως λαθών που επισυμβαίνουν κατά τη διάρκεια αναδιπλασιασμού του DNA, φαίνεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση του γαστρικού καρκίνου. Εντούτοις, δεν υφίσταται, προς το παρόν, γονίδιο-κλειδί αντίστοιχο με το APC στον καρκίνο παχέος και αναμένεται να καθοριστεί ο ακριβής χρόνος των γονιδιακών αλλοιώσεων σε σχέση με την πρόοδο του γαστρικού καρκίνου.
ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ
Σε πρώιμα στάδια ο καρκίνος του στομάχου σπανίως προκαλεί συμπτώματα. Συνεπώς, περίπου 80-90% των ασθενών έχει τοπικά προχωρημένη ή ακόμα και μεταστατική νόσο τη στιγμή της διάγνωσης. Η αρχική συμπτωματολογία περιλαμβάνει:
Δυσφαγία παρουσιάζεται σε ασθενείς με καρκίνο του εγγύς τμήματος στομάχου. Αντιθέτως, οι ασθενείς με καρκίνο του άπω τμήματος του στομάχου παραπονιούνται για ναυτία, έμετο ειδικά όταν ο όγκος αποφράσει τον αυλό.
Ευρήματα από την κλινική εξέταση σπανίως υπάρχουν σε πρώιμα στάδια της νόσου. Σε πιο προχωρημένη νόσο οι ασθενείς μπορεί να έχουν ψηλαφητή μάζα στην κοιλιά, ασκίτη ή/και καχεξία.
ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Οι ασθενείς με πιθανό καρκίνο του στομάχου πρέπει να υποβληθούν για τη διάγνωση και τη σταδιοποίησή τους σε:
Η ενδοσκόπηση του ανωτέρου πεπτικού με ταυτόχρονη λήψη βιοψιών παραμένει η μέθοδος εκλογής για τη διάγνωση του καρκίνου του στομάχου.
Η αξονική τομογραφία, η οποία εφαρμόζεται στον προεγχειρητικό έλεγχο των ασθενών με καρκίνο του στομάχου, είναι πολύ χρήσιμη καθώς μπορεί να ανιχνεύσει μεταστάσεις στο ήπαρ, τοπική διήθηση παρακείμενων δομών, περιοχική και απομακρυσμένη λεμφαδενική διήθηση, καθώς επίσης και την ύπαρξη ασκίτη.
Το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα αποτελεί ένα αξιόλογο μέσο για τη σταδιοποίηση των ασθενών με τοπική και περιοχική νόσο, καθορίζοντας με αξιοπιστία το βάθος διήθησης και τη λεμφαδενική συμμετοχή. Η συνολική του ακρίβεια είναι περίπου 75-80%, ωστόσο εξαρτάται σημαντικά από την εμπειρία του εξεταστή.
Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET – positron emission tomography), με φθοριομένη γλυκόζη (18-FDG), μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την προεγχειρητική σταδιοποίηση σε ορισμένες περιπτώσεις. Ωστόσο, λόγω του κόστους της και της ελάχιστης εμπειρίας στη χρήση της δεν είναι ευρέως χρησιμοποιούμενη.
Η διαγνωστική λαπαροσκόπηση είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στην ανίχνευση μικρού μεγέθους περιτοναϊκών και ηπατικών μεταστάσεων, με αποτέλεσμα ασθενείς με μεταστατική νόσο και χαμηλό προσδόκιμο επιβίωσης να μην υποβάλλονται άσκοπα σε μια λαπαροτομία.