Κοιλιοκάκη

Η Κοιλιοκάκη είναι μια αυτοάνοση νόσο στην οποία είναι  καθορισμένος ο παράγοντας που πυροδοτεί   τηνανάπτυξητης. Αναπτύσσεται εξαιτίας της δυσανεξίας  στην γλουτένη του  σιταριού ή σε παρόμοιες χημικάπρωτεΐνες που προέρχονται από την σίκαλη και το κριθάρι. Η χρόνια φλεγμονή του λεπτού εντέρου (κυρίαρχα τηςν ήστιδος) οδηγεί στην ατροφία των εντερικών λαχνών, στην υπερπλασία των κρυπτών του εντερικού βλεννογόνου και στην διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα. Καθώς μέχρι πρόσφατα αποτελούσε μια όχι και τόσο συχνή ασθένεια της παιδικής ηλικίας νεότερα επιδημιολογικά και ερευνητικά δεδομένα έρχονται να ανατρέψουν αυτήν την πεποίθηση και αυξάνουν την επίπτωση της νόσου σε κάθε ηλικιακή ομάδα καθιστώντας την μια από τις πιο συχνές αυτοάνοσες ασθένειες της Καυκάσιας φυλής.

Μοντέλο παθογένειας της Κοιλιοκάκης

 Η παρουσία συγκεκριμένων ανοσογονικών πεπτιδίων (πεπτίδια γλουτένης), τα οποία ανθίστανται στην διαδικασίατης πέψης, βρίσκουν την δίοδο προς την υποβλεννογόνιο στοιβάδα (laminapropria ) κάτω από συνθήκες αυξημένης εντερικής διαπερατότητας και δυσλειτουργίας των στενών συνδέσεων μεταξύ των εντεροκυττάρων.Συνηθέστερη αιτία αυξημένης εντερικής διαπερατότητας αποτελεί προηγηθείσα λοίμωξη του εντερικού βλεννογόνου από ιούς ή βακτηρία. Ακολουθεί η διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα, κυρίως CD4+λεμφοκυττάρων στηνυποβλεννογόνιο στοιβάδα και CD8+λεμφοκυττάρων και CD4-CD8-Τλεμφοκυττάρων στοεντερικό επιθήλιο. Τα γενετικά προδιατεθειμένα άτομα που εκφράζουν τα μόρια HLA class II DQ2/DQ8 στα αντιγόνο-παρουσιαστικά κύτταρα προσδένουν, επεξεργάζονται και παρουσιάζουν αυτά τα πεπτίδια στα CD4+λεμφοκύτταρα . Το βασικό αντιγονικό πεπτίδιο  αποτελείται από μια αλυσίδα 33 αμινοξέων πλούσια σε γλουταμίνη και προλίνη και δρα σαν ενεργοποιητής των Th1CD4+λεμφοκυττά–ρων(8). Η απαμίνωση αυτού του πεπτιδίου από την ιστική τρανσγλουταμινάση αυξάνει την συνάφεια του για τον Τ κυτταρικό υποδοχέα (TCR) και οδηγεί στην ενεργοποίηση των γλουτένης ειδικών CD4+λεμφοκύτταρων. Η ανοσολογική ανταπόκριση κυτταρικής ανόσιας (Th1) και άραη παραγωγή INF–γοδηγούν στην παραγωγή μέταλλο–πρωτεινασών από τους ινοβλάστες και στην ενεργοποίηση των ιστικών μακροφάγων. Αυτά με την σειρά τους καταστρέφουν την εξωκυττάρια αρχιτεκτονική δομή προκαλώντα περαιτέρω είσοδο αντιγόνων και νέκρωση των εντεροκυττάρων . Συγχρόνως, μερικά Th2CD4+λεμφοκύτταρα καθοδηγούν την ενεργοποίηση και κλονική ανάπτυξη συγκεκριμένων Βλεμφοκύτταρων και στην παραγωγή αντισωμάτων έναντι της γλιαδίνης και της ιστικής τρανσγλουταμινάσης. Δεν είνα ιξεκάθαρο αν αυτά τα αντισώματα παίζουν ρόλο στους παθογενετικούς μηχανισμούς   αν και νεότερα δεδομένα προτείνουν ότι τα IgAanti–tTG και Ig Ganti–tTG συμμετέχουν στην καταστροφή του εντερικού βλεννογόνου. Είναι σημαντικό σε αυτό το σημείο να τονιστεί ότι σύμφωνα με νεότερα επιστημονικά δεδομένα η ιστική τρανσγλουταμινάση είναι απαραίτητη για την παραγωγή της αντί–φλεγμονώδους κυτοκίνης TGF–β ηοποία μεταξύ των δράσεων της έχει ως ρόλο την ωρίμανση και διατήρηση των εντεροκυττάρων. ΗTGF– βασκεί την αντί–φλεγμονώδη δράση μέσω της διαφοροποίησης ρυθμιστικώνΤ λεμφοκύτταρων που εκκρίνουν αντί–φλεγμονώδεις κυτοκίνες με πιο ενδιαφέρουσα την ιντερλευκίνη-10(IL– 10). Δυστυχώς η γνώση γύρω από την δράση αυτών των ρυθμιστικών μηχανισμών δεν είναι σαφής αν και αποδεδειγμένα συμμετέχουν στην παθολογική ανοσολογική ανταπόκριση τόσο στην Κοιλιοκάκη όσο και σε άλλες αυτοάνοσες παθήσεις του πεπτικού (π.χ φλεγμονώδης νόσος του εντέρου). Υπάρχουν επιστημονικά δεδομένα ότι η αποτυχία της TGF–β να ενεργοποιήσει ρυθμιστικά λεμφοκύτταρα οδηγεί στην παραγωγή φλεγμονωδών λεμφοκύτταρων όπως τα Τh17 και η γνώση αυτή προέρχεται από πειραματικά μοντέλα μελέτηςτης Crohn’s.

Λιγότερα είναι γνωστά για την συμμετοχή της μη ειδικής ανόσιας (innateimmunity) στην παθογένεια της Κοιλιοκάκης. Η ενεργοποίηση των ενδοεπιθηλιακών λεμφοκύτταρων φαίνεται να ελέγχεται από μηχανισμούς μη ειδικής ανόσιας. Η παραγωγή της ιντερλευκίνης 15(IL-15) από τα εντεροκύτταρα παίζει καταλυτικό ρόλο σε αυτήν την διαδικασία. Ένα επιπλέον πεπτίδιο γλουτένης συμμετέχει σε αυτήν την διαδικασία, το πεπτίδιο αυτό αποτελείται από τα αμινοξέα 31-43 του μορίου της α–γλιαδίνης και δεν ενεργοποιεί Th1 ανοσολογικούς μηχανισμούς, αλλά συμβάλλει στην παραγωγήτης IL-15 από τα εντεροκύτταρα.  Η κυτοκίνη αυτή έχει πολλαπλούς ρόλους. Ελέγχει την ενεργοποίηση και επιβίωση των Τ λεμφοκύτταρων μνήμης και μπορεί να προκαλέσει αλλαγές στην δομή του εξωκυττάριου πρωτεϊνικού πλέγματος. Πρόσφατα ανακαλύφθηκε ότι αυξάνει την έκφραση του MICA στα εντεροκύτταρα και του μορίου υποδοχέα NKG2D στα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα. Η πρόσδεση αυτών των μορίων είναι αρκετή για την ενεργοποίηση των ενδοεπιθηλιακών λεμφοκύτταρων και των θάνατο των εντεροκυττάρων. Αυτά τα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα έχουν χαρακτήρα NK (naturalkiller) κύτταρων καθώς το μόριο NKG2D απαντάται συνήθως στην επιφάνεια των ΝΚ κύτταρων. Συνοψίζοντας, ένα νέο πεπτίδιο γλουτένης ενεργοποιεί την μη ειδική ανόσια, αυξάνοντας την παραγωγή της IL-15 από τα εντεροκύτταρα, η οποία με την σειράτης αυξάνει τα μόρια MICA και NKG2D. Αυτή η δράση διαμορφώνει τα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα με φαινότυπο ΝΚ κύτταρων τα οποία προκαλούν την ιστική βλάβη. Αυτά τα ομοιάζοντα με ΝΚ κύτταρα έχουν ενοχοποιηθεί για την κλινική ύπαρξη της ανθεκτικής στην θεραπεία κοιλιοκάκης και στην ανάπτυξη εντερικού λεμφώματος.

Επιδημιολογία

Για χρόνια πιστευόταν ότι η Κοιλιοκάκ ηαποτελεί μια όχι και τόσο συχνή νόσο της παιδικής ηλικίας. Με την κατανόηση του παθογενετικο ύμηχανισμού και την ανάπτυξη νέων πιο ευαίσθητων και ειδικών μεθόδων screening του πληθυσμού ανακαλύφθηκε ότι στις διάφορες μορφές της αποτελεί μια από της συχνότερες αυτοάνοσες ασθένειες προσβάλλοντας σχεδόν κάθε ηλικιακή ομάδα από βρέφη που αρχίζουν την σίτιση τους με σιτηρά μέχρι ενήλικες ανθρώπους. Έχει υπολογιστεί ότι πάσχει το 1% του πληθυσμού της Καυκάσιας φυλής . Αποτελεί συχνή νοσολογική οντότητα στην Βόρεια Ευρώπη και συνεχώς νέα δεδομένα αυξάνουν την επίπτωσητης στις ΗΠΑ και σεχ ώρες που κατοικούν πληθυσμοί με Ευρωπαϊκή καταγωγή. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι μόνο ένα μικρό ποσοστό των ανθρώπων που πάσχουν από την νόσο εμφανίζουν τα κλασσικά κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου(20-50%).

Κλινική εικόνα

Η κλινική εικόνα της νόσου ποικίλει ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς και μπορεί να κυμαίνεται από συμπτωματική μορφή μέχρι και βαριά κατάσταση υποθρεψίας (πίνακας1). Τα βρέφη και τα παιδία προσχολικής ηλικίας γενικά παρουσιάζουν διάρροια, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμό και αδυναμία πρόσληψης βάρους. Όχι σπάνια η δυσκοιλιότητα σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα μπορεί να οφείλεται στην Κοιλιοκάκη. Τα μεγαλύτερα παιδία και οι έφηβοι μπορεί ναε μφανίζουν συμπτώματα της νόσου που δεν σχετίζονται με το πεπτικό σύστημα όπως κοντό ανάστημα, νευρολογικά συμπτώματα και σιδηροπενική αναιμία. Η κλασσική συμπτωματολογία των ενήλικων περιλαμβάνει την διάρροια, τοκοιλιακό άλγος, και τηνδ υσπεψία. Σιωπηλά συμπτώματα της νόσου μπορεί να είναι η σιδηροπενική αναιμία, οστεοπόρωση, δυσκοιλιότητα, απώλεια βάρους, υπασβεστιαιμία και υποπρωτειναιμία, διαταραχές των ηπατικών ένζυμων, δερματίτιδα και άτυπα κοιλια κάάλγη. Συχνά η νόσος διαγιγνώσκετε τυχαία σε Γαστροσκόπηση που έγινε για άλλη αιτία (π.χ οισοφαγική παλινδρόμηση). Επίσης, οι ασθενείς με Κοιλιοκάκη συχνά, έχουν λανθασμένα διαγνωσθεί ως πάσχοντες από σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου. Οι ασθενείς εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν και αλλά αυτοάνοσα νοσήματα (πίνακας2).

Πίνακας 1. Συμπτώματα και σημεία της Κοιλιοκάκης

Διάγνωση της Κοιλιοκάκης

Η διάγνωση της νόσου στηρίζεται στην λήψη βιοψιών από τον εντερικό βλεννογόνο του δωδεκαδακτύλου και στην ανεύρεση των χαρακτηριστικών για την νόσο αλλοιώσεων και στην υποχώρηση των συμπτωμάτων με αυστηρή δίαιτα ελεύθερης γλουτένης. Τα ιστολογικά ευρήματα στην βιοψία του βλεννογόνου περιλαμβάνουν μη ειδικά ευρήματα όπως διήθηση από λεμφοκύτταρα έως πιο ειδικά όπως υπερπλασία κρυπτών και ατροφία των εντερικών λάχνων. Η Ευρωπαϊκή επιτροπή για την Παιδιατρική Γαστρεντερολογία και Διατροφή συστήνει μόνο την κλινική υποχώρηση της νόσου μετά από αυστηρή δίαιτα ελεύθερης γλουτένης ως επαρκές διαγνωστικό κριτήριο αν και για τους ενήλικες συνίσταται η ιστολογική επιβεβαίωση της νόσου.Τυπικές ενδείξεις για την διενέργεια ορολογικών δοκιμασιών ανίχνευσης αντισωμάτων αποτελούν ο ανεξήγητος μετεωρισμός, άτυπα κοιλιακά άλγη, χρόνια διάρροια με ή χωρίς δυσαπορρόφηση, σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, αναιμία (σιδηροπενική), ανεπάρκεια φιλλικού οξέος και vit. B12, θετικό οικογενειακό ιστορικό, σχετιζόμενες με την Κοιλιοκάκη νόσοι (πίνακας2). Η πιο ευαίσθητη τάξη αντισωμάτων για την διάγνωση της Κοιλιοκάκης είναι η IgA. Τα αντισώματα που συνήθως αναζητούνται είναι έναντι της γλιαδίνης (anti–gliadin–AGA), της ρετικούλινης (anti–reticulin), της ιστικής τρανσγλουταμινάσης (anti-tTG) και του ενδομυίου (anti-endomysial-EMA). Η ευαισθησία και ειδικότητα των δυο πρώτων δεν είναι ικανοποιητική και τείνουν να εγκαταλειφθούν ως ορολογικοί δείκτες ανεύρεσης της νόσου. Τα anti-EMA IgA έχουν ευαισθησία (96-97%) και 100% ειδικότητα για την Κοιλιοκάκη, αλλά είναι δύσκολη, δαπανηρή και χρονοβόρα η εργαστηριακή ανεύρεση τους 

Τα  anti-tTG IgA έχουν παρόμοια ευαισθησία (90-97%) και ικανοποιητική ειδικότητα (95-99%). Τα αντισώματα της IgG κλάσης και για τα δυο είδη αντισωμάτων έχουν χαμηλότερη ευαισθησία αλλά είναι χρήσιμα σε περιπτώσεις ασθενών με εκλεκτική ανεπάρκεια IgA ανοσοσφαιρινής. Σημαντικό είναι να τονιστεί ότι η ευαισθησία των anti- tTG και anti-EMA αντισωμάτων συμβαδίζει με τον βαθμό ιστολογικής βλάβης. Σε ασθενείς με Κοιλιοκάκη η εκλεκτική ανεπάρκεια IgA είναι συχνότερη(2.5%) από τον γενικό πληθυσμό και πάντα πρέπει να καθορίζονται τα ολικά επίπεδα της . Ο ορολογικός έλεγχος σε καμία περίπτωση δεν αντικαθιστά την ανάγκη για βιοψία, τουλάχιστον στους ενήλικες, αλλά προσφέρει την δυνατότητα για αποτελεσματικό screening του πληθυσμού. Η αναζήτηση των απλότυπων HLA DQ2 και HLA DQ8 συνεισφέρει στον αποκλεισμό της Κοιλιοκάκης αλλά όχι ιδιαίτερα στην διάγνωση της. Αυτό συμβαίνει γιατί αυτοί οι απλότυποι υπάρχουν περίπου στο 20-30% του λευκού πληθυσμού και ταυτόχρονα σε όλους τους ασθενείς με Κοιλιοκάκη.

Θεραπεία

Η βασική θεραπευτική προσέγγιση της Κοιλιοκάκης αποτελείται από τη στέρηση των τροφών που προκαλούν την ανοσολογική απόκριση (σιτάρι, σίκαλη και κριθάρι). Αυτά περιλαμβάνουν πληθώρα προϊόντων καθιστώντας την δίαιτα ελεύθερης γλουτένης εξαιρετικά δύσκολη στην εφαρμογή της. Σε μελέτες στο Βέλγιο και την Γαλλία λιγότερο από το 50% των ενήλικων που υποβλήθηκαν σε δίαι- τα ελεύθερης γλουτένης ακολούθησε το διαιτητικό πρόγραμμα για διάστημα ενός έτους. Η τήρηση της δίαιτας μπορεί να παρακολουθηθεί με την μέτρηση του τίτλου των αντισωμάτων στον όρο του ασθενούς και να επιβεβαιωθεί με επανάληψη των βιοψιών 6 μήνες με 1 έτος μετά την εφαρμογή της δίαιτας. Επί αποτυχίας κλινικής βελτίωσης της νόσου μετά την πιστή εφαρμογή της δίαιτας πρέπει να αναθεωρήσουμε την διαγνωστική στρατηγική μας. Η διαφόρο-διαγνωστική προσέγγιση περιλαμβάνεται στον πίνακα 3. Αν και υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για την ανάπτυξη μη διαιτητικής αγωγής μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν αποτελεσματικές εναλλακτικές θεραπείες. Η χρησιμοποίηση ένζυμων που διασπούν τα τοξικά μόρια γλιαδίνης πρώτου φτάσουν στο δωδεκαδάκτυλο και η προσπάθεια για αναστολή της απαμίνωσης και πρόσδεσης των πεπτιδίων στα HLA DQ2 και HLA DQ8 δεν είναι άμοιρη ανεπιθύμητων ενεργειών. Ολοκληρώνοντας είναι σημαντικό να τονίσουμε ότι ένα 5% των ασθενών που ακολουθούν πιστά την δίαιτα ελεύθερης γλουτένης δεν ανταποκρίνονται στην θεραπεία . Αν και νέα δεδομένα αναφέρουν ότι η μη ειδική ανόσια ενέχεται σε αυτή την διαδικασία με την παραγωγή IL-15, χωρίς να είναι αναγκαία η παρουσία των ανοσογόνων πεπτιδίων μέσω μια αυτοκρινούς διαδικασίας.

Πίνακας 3. Διαφοροδιαγνωστική προσέγγιση Κοιλιοκάκης